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钯催化的不对称Heck/羰基环化反应——多种手性氧化吲哚螺环的合成及应用

2019-08-07 广州呼吸健康研究院 1458

近日,实验室PI朱强研究员和罗爽副研究员团队成功实现了钯催化的不对称Heck/羰基环化反应,相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(IF 12.102)上。该反应中,在温和的反应条件下,以高产率获得多种螺环吲哚γ-和δ-内酯/内酰胺,具有良好的对映选择性(最高可达99%ee),并通过单晶X射线衍射,确认了相关化合物的绝对构型。在关键步骤中利用该方法也证明了有效CRTH2受体拮抗剂的不对称合成。

吲哚螺环内酯/内酰胺是一种特殊的三维框架结构,存在于大量具有生物活性的天然产物中。例如:从传统中药薏苡外皮中分离出的Coixspirolactams A-C, 对人体肺癌细胞A549,人体结直肠癌细胞HT-29和COLO 205表现出有效的抗增殖作用。从黄花三宝木枝条中提取的Trigolutes A-C和手性制备柱分离的CRTH 2受体拮抗剂也具有较好的生物活性。因此,此类吲哚螺环内酯/内酰胺的合成在药物化学中具有重要意义。



该反应通过对于配体,反应底物和条件优化,烯烃在一氧化碳插入后,与分子末端羟基/胺基发生酯化/酰胺化,合成手性季碳氧化吲哚螺内酯/内酰胺,并且螺环的大小可以通过烯基与末端亲核原子的距离进行调控,是一种高效且具有较高立体选择性的合成方法。



朱强课题组2018级博士研究生胡华安子为第一作者,朱强研究员和罗爽副研究员为共同通讯作者。本研究得到了实验室的大力支持,并在中山大学王洪根老师的协助下,通过单晶X射线衍射确认化合物的绝对构型,同时也获得国家自然科学基金(编号:21532009, 21772198, 21871268)和中国科学院青年创新促进会的基金支持。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201904838


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