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实验室肺结核病学组发现增强而非抑制谷氨酸激酶可以杀死结核分枝杆菌

2019-08-07 广州呼吸健康研究院 1533

近日,实验室肺结核病学组张天宇教授研究团队、刘健雄教授研究团队联合深圳市第三人人民医院(黄乃淇)及奥尔巴诺瓦大学中心KTH皇家理工学院(周洋)等单位合作发现谷氨酸激酶(glutamate kinase, GK)可能成为抗TB药物的新靶标。本研究首次报道了小分子增强而不是抑制代谢酶的活性可成为潜在抗结核药物的新策略。相关研究成果以“Quinoline derivatives kill Mycobacterium tuberculosis by activating glutamate kinase”为题于2019年6月14日在线发表于Cell系列子刊Cell Chemical Biology(IF=6.762)。

新的喹啉类化合物Z0930/Z0933(专利已授权ZL 201310385431.X)以前药的形式起作用。其活性形式通过与脯氨酸竞争结合GK增强而非抑制GK的活性,可以破坏脯氨酸合成通路的反馈抑制,进而影响电子传递链,导致产生过多的活性氧(reactive oxygen species , ROS),从而杀死Mtb。突变的GK的活性不受化合物Z0930/Z0933的影响,从而导致Mtb可以忍受较高浓度这类化合物。GK的突变点A226S可能位于Z0930/Z0933结合位点。 该研究提示:1)GK可能成为抗TB药物的新靶标;2)喹啉类化合物等经过优化、改造可能开发出具有新机制的抗Mtb的候选药物;3)基于靶标的抗TB药物发现策略,不应仅仅是筛选抑制剂,酶活性增强剂同样也有望成为新药。




Z0933/Z0930杀死Mtb的作用机制示意图

Schematic model of the killing mechanism of Z0933/Z0930 against Mtb.



实验室暨广州再生医学与健康广东省实验室的国际博士生Gaelle G. Makafe、Muzammal Hussain为本文的共同第一作者,实验室刘劲松教授和张天宇教授为共同通讯作者,张建存教授课题组和朱强教授课题组给予了大力支持和协助。该研究得到了实验室项目(SKLRD2016ZJ003, SKLRD-OP-201919)、中国科学院项目(154144KYSB20150045, YJKYYQ20170036)和广东省海洋经济发展专项(GDME-2018C003)的支持。文章第一作者及Chiwala Gift受到CAS-TWAS奖学金资助,Goverdhan Surineni受到了中科院CAS-PIFI和黄埔区开发区博士后项目的资助,张天宇受到了广东特支计划的支持。


结核病介绍

结核病(tuberculosis, TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb )引起的致死性疾病,由于抗TB药物相继的出现,曾经一度销声匿迹。然而随着耐药Mtb、Mtb与HIV共感染以及其他免疫力下降人群感染Mtb不断增加等,TB死灰复燃。根据世界卫生组织在2016年以来公布的数据,TB已经重新持续成为世界第一大传染病,每年新发病例超过1000万人,造成死亡的人数持续在160万人以上。糟糕的是50多年来,没有新的抗TB一线药物出现,研发新型高效、低毒的新型抗TB药物迫在眉睫。


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